參與臨床試驗(yàn)的患者由于受各種因素（如遺傳學(xué)、人口學(xué)、環(huán)境、病理生理學(xué)、合并癥、合并用藥、區(qū)域等）的影響，往往具有不同程度的異質(zhì)性，從而可能導(dǎo)致試驗(yàn)藥物在不同患者中的療效不同。臨床試驗(yàn)中將具有不同特征的患者分組，是探索不同患者人群之間療效差異的直觀方法，同時(shí)也是獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不可缺少的一部分。本期，“嘉議腫瘤”“腫瘤臨床研究專欄”將與大家分享亞組分析的相關(guān)內(nèi)容。
目標(biāo)適應(yīng)證人群稱為總體人群，將通過(guò)入排標(biāo)準(zhǔn)納入臨床試驗(yàn)的人群稱為全人群。亞組人群（簡(jiǎn)稱亞群）指總體人群中具有某些特征的一個(gè)子集，亞組是全人群中的一個(gè)子集。亞組分析是指針對(duì)試驗(yàn)藥物在亞組中的療效和/或安全性進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析的過(guò)程，亞組是亞群的一個(gè)樣本，將亞組結(jié)果推廣到亞群時(shí)需要考慮亞組對(duì)亞群的代表性問(wèn)題。
亞組的識(shí)別和定義
(一) 亞組的識(shí)別
亞組的識(shí)別一般基于早期臨床試驗(yàn)或確證性臨床試驗(yàn)的探索性分析，可以使用定量的方法，如交互樹和遞歸分割樹等方法；也可以根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道或者醫(yī)療實(shí)踐積累的知識(shí)進(jìn)行識(shí)別。
亞組識(shí)別主要關(guān)注不同亞組間療效的差異及其臨床意義，本質(zhì)上屬于探索性研究，一般無(wú)須控制總I類錯(cuò)誤率。進(jìn)行亞組識(shí)別時(shí)應(yīng)考慮的因素包括但不限于以下幾個(gè)方面：①臨床上的可解釋性；②臨床上的可操作性；③藥物的作用機(jī)理；④定義亞組的變量個(gè)數(shù)和類型（如連續(xù)變量、分類變量）；⑤誤分或漏分亞組兩種情況帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)；⑥亞組識(shí)別模型的選擇（不宜過(guò)于復(fù)雜，以避免過(guò)擬合）。
(二) 亞組的定義
亞組通常由患者的一個(gè)或多個(gè)內(nèi)在和/或外在因素（見ICH E5）來(lái)定義，而且應(yīng)具有一定的臨床意義。這些變量通常是基線變量，包括人口學(xué)特征（如年齡、性別等）、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、基因組相關(guān)標(biāo)志物、疾病的嚴(yán)重程度或分型、臨床狀況（如合并癥、伴隨用藥）、地區(qū)（如國(guó)家、試驗(yàn)中心）和環(huán)境因素等。
實(shí)際應(yīng)用中，亞組大多由一到兩個(gè)變量來(lái)定義，例如把研究對(duì)象按照年齡分為18-65歲和≥65歲兩個(gè)年齡組；又如在抗腫瘤藥物研究中，把患者按照ECOG評(píng)分和基因突變（或基因表達(dá)）水平，分成不同的亞組。需要注意的是，使用多于兩個(gè)變量定義亞組的情況比較少見，主要是因?yàn)椋孩俣x亞組的變量過(guò)多，容易出現(xiàn)誤分的情況；②使用多個(gè)變量定義亞組時(shí)，對(duì)亞組分析結(jié)果的解釋往往出現(xiàn)困難。當(dāng)亞組的定義確實(shí)需要涉及多個(gè)變量時(shí)，可以考慮將這些變量通過(guò)一定的方法轉(zhuǎn)換成單一的風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)，并以此來(lái)定義亞組。例如抗腫瘤藥物試驗(yàn)中常用的ECOG評(píng)分，反應(yīng)了患者自我保健、日常活動(dòng)和體能狀況等綜合能力。
亞組分析的類型
根據(jù)研究目的，亞組分析分為探索性亞組分析、支持性亞組分析和確證性亞組分析。對(duì)于探索性亞組分析，亞組既可以在設(shè)計(jì)階段事先定義、也可以在分析階段事后定義（如根據(jù)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)劃分亞組）。對(duì)于支持性亞組分析，亞組一般應(yīng)在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)階段事先定義，并在試驗(yàn)方案中詳細(xì)描述。而對(duì)于確證性亞組分析，則必須在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)階段事先對(duì)亞組進(jìn)行定義，并在試驗(yàn)方案中詳細(xì)描述。
(一) 探索性亞組分析
探索性亞組分析主要用于早期臨床試驗(yàn)或在確證性臨床試驗(yàn)的探索性分析中，其目的是發(fā)現(xiàn)藥物在不同亞組間療效和/或安全性方面的差異，進(jìn)而提出研究假設(shè)，以待在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步探索和驗(yàn)證。因此，探索性亞組分析主要關(guān)注的是其結(jié)果在生物學(xué)上的合理性或臨床上的可解釋性，是否進(jìn)行多重性調(diào)整由申辦者自行決定。
(二) 支持性亞組分析
在以考察試驗(yàn)藥物在全人群中的療效為目的的確證性臨床試驗(yàn)中，當(dāng)全人群的主要終點(diǎn)同時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義時(shí)，通常還需要進(jìn)行支持性亞組分析，目的是進(jìn)一步考察試驗(yàn)藥物在各個(gè)亞組中療效的一致性。如果試驗(yàn)藥物在各亞組間的療效一致，可為藥物適用于全人群提供進(jìn)一步支持性證據(jù)；如果各亞組間的療效不一致，特別是方向相反時(shí)，則亞組分析結(jié)果的解釋可能會(huì)出現(xiàn)困難，需要對(duì)其做進(jìn)一步的分析和研究。當(dāng)全人群的主要終點(diǎn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或臨床意義時(shí)，亞組分析結(jié)果只能為進(jìn)一步研究提供線索。
(三) 確證性亞組分析
確證性臨床試驗(yàn)中，按照臨床試驗(yàn)方案和/或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中預(yù)先規(guī)定的亞組和多重性調(diào)整方法，考察試驗(yàn)藥物在目標(biāo)亞組和/或全人群中的療效，其結(jié)果應(yīng)同時(shí)具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以支持藥物說(shuō)明書的撰寫。確證性臨床試驗(yàn)也可以對(duì)目標(biāo)亞組進(jìn)行確證性亞組分析，而對(duì)其它（非目標(biāo)）亞組進(jìn)行支持性或探索性亞組分析，以支持試驗(yàn)藥物在目標(biāo)亞組中的有效性和安全性的結(jié)論，并為非目標(biāo)亞組的進(jìn)一步研究提供線索。
亞組分析的一般性考慮
(一) 生物學(xué)合理性
生物學(xué)合理性指亞組的生物學(xué)特征與研究終點(diǎn)（如主要療效終點(diǎn)、不良事件等）之間的因果關(guān)聯(lián)在生物學(xué)上的可解釋性。例如，不同患者之間潛在的病理生理學(xué)或遺傳學(xué)的差異可能導(dǎo)致藥物治療效果的不同，亞組分析能夠據(jù)此給出合理的解釋。
(二) 異質(zhì)性
亞組分析的主要目的是為了更好地了解試驗(yàn)藥物在各亞組和全人群中的療效，而是否需要和如何設(shè)計(jì)亞組關(guān)鍵在于臨床試驗(yàn)中目標(biāo)人群的異質(zhì)性。異質(zhì)性與預(yù)后因素或預(yù)測(cè)因素對(duì)試驗(yàn)藥物療效的影響程度有關(guān)。雖然試驗(yàn)前可能無(wú)法識(shí)別所有潛在的異質(zhì)性因素，但在計(jì)劃臨床試驗(yàn)時(shí)，申辦者應(yīng)充分討論已知的預(yù)后因素和預(yù)測(cè)因素對(duì)藥物療效評(píng)價(jià)可能帶來(lái)的影響。
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確研究的目標(biāo)人群。通常，入排標(biāo)準(zhǔn)的限制條件越嚴(yán)格，招募的患者異質(zhì)性就越?。环粗?，寬松的入排標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致入組患者的異質(zhì)性增加，此時(shí)進(jìn)行亞組分析就顯得非常必要。
(三) 一致性
一致性是指不同亞組間顯示出相同或相似的治療效果。它反映了亞組結(jié)果對(duì)全人群療效適用于試驗(yàn)總體人群的支持程度。在臨床試驗(yàn)中需要考慮藥物在所關(guān)心的亞組間的療效差異，若亞組間結(jié)果不一致則需進(jìn)一步評(píng)估不一致的原因和在特定亞組的療效。
(四) 可信度
可信度是指亞組分析結(jié)果的可靠性或證據(jù)強(qiáng)度。可信度評(píng)估包括但不限于以下幾個(gè)方面：①亞組是否預(yù)先定義；②定義亞組的變量是否具有生物學(xué)上的合理性，包括對(duì)患者預(yù)后因素的選擇或治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)是否有科學(xué)依據(jù)；③劃分亞組的依據(jù)是否充分；④亞組分析結(jié)果的可重現(xiàn)性，即在相同或相似條件下的其他臨床試驗(yàn)中，具有相同或相似的亞組效應(yīng)。
在研究設(shè)計(jì)階段，有時(shí)基于先驗(yàn)知識(shí)指定用于亞組分析的變量。這種預(yù)先指定亞組變量的方法，通常用在確證性和支持性亞組分析中，蘊(yùn)含了亞組之間療效有差異的推測(cè)，因此得到的亞組分析結(jié)果具有一定的可信度。然而，即使亞組分析的變量不是預(yù)先指定的，也要予以重視，尤其是對(duì)在安全性亞組分析中發(fā)現(xiàn)的亞組之間的差異，要特別關(guān)注其生物學(xué)上的合理性和結(jié)果的可重現(xiàn)性。
當(dāng)亞組的樣本量不足、無(wú)法準(zhǔn)確估計(jì)藥物在亞組中的療效時(shí)，應(yīng)主要考察其生物學(xué)上的合理性和結(jié)果的可重現(xiàn)性。當(dāng)亞組療效在試驗(yàn)條件（如研究設(shè)計(jì)、目標(biāo)人群、亞組定義、治療方案、結(jié)局測(cè)量等）相同或相似的一系列臨床試驗(yàn)中一致時(shí)，即使沒(méi)有明確的臨床和生物學(xué)方面的解釋，亞組結(jié)果也具有一定的可信度。另外，雖然隨機(jī)化可以使不同治療組間入組患者的基線變量分布趨于平衡，但由于亞組內(nèi)樣本量的減少，可能會(huì)出現(xiàn)亞組內(nèi)不同處理組間基線不均衡的情況，因此必須檢查藥物在各亞組間的療效差異是否是由于處理組間基線分布不均衡所致。
*本文參考國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2020年12月發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)亞組分析指導(dǎo)原則》摘編改寫，原文請(qǐng)查看國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心--指導(dǎo)原則專欄
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